ដើមឡើយ តំបន់នេះត្រូវបានបង្កើតឡើងក្រោមឈ្មោះ កំពង់សោម និងកំពង់ផែ សមរតនៈ។ បន្ទាប់មក ខេត្តនេះត្រូវបានដាក់ឈ្មោះថ្មី ដើម្បីគោរពដល់ព្រះបាទនរោត្តម សីហនុ អតីតព្រះមហាក្សត្រ ដែលបានដឹកនាំការបង្កើតទីក្រុងព្រះសីហនុ និងសាលាក្រុងព្រះសីហនុ ស្របពេលជាមួយការសាងសង់កំពង់ផែព្រះសីហនុ ដែលបានចាប់ផ្តើមនៅខែមិថុនា ឆ្នាំ ១៩៥៥។ កំពង់ផែនេះជាកំពង់ផែទឹកជ្រៅតែមួយគត់នៅកម្ពុជា ហើយមានស្ថានីយ៍ប្រេង និងមជ្ឈមណ្ឌលដឹកជញ្ជូន និងភស្តុភារ។
ខេត្តព្រះសីហនុ ត្រូវបានបែងចែកជាស្រុកចំនួន ៤ ដែលស្រុកនីមួយៗមានលក្ខណៈសេដ្ឋកិច្ចខុសគ្នា អាស្រ័យលើទីតាំង និងការចូលដំណើរការធនធាន។ ក្រៅពីកំពង់ផែ និងឧស្សាហកម្មទេសចរណ៍ដែលកំពុងរីកចម្រើន សកម្មភាពរបស់អង្គការមិនមែនរដ្ឋាភិបាលជាច្រើន និងការវិនិយោគអន្តរជាតិ បានរួមចំណែកដល់ការរីកចម្រើនសេដ្ឋកិច្ចយ៉ាងឆាប់រហ័សក្នុងរយៈពេលដប់ឆ្នាំចុងក្រោយ។ វិស័យសេដ្ឋកិច្ចសំខាន់ៗរួមមាន ការដឹកជញ្ជូន និងភស្តុភារ ឧស្សាហកម្មកែច្នៃ កសិកម្ម និងនេសាទ វាយនភណ្ឌ និងអចលនទ្រព្យ។
កោះ និងឆ្នេរសមុទ្រនៃខេត្តព្រះសីហនុ គឺជាគោលដៅទេសចរណ៍អន្តរជាតិ ដោយចំនួនភ្ញៀវទេសចរបានកើនឡើងយ៉ាងបន្តបន្ទាប់ ចាប់តាំងពីចុងសតវត្សទី២០។
សាលាក្រុងព្រះសីហនុ ត្រូវបានលើកស្ទួយឡើងជាខេត្តនៅថ្ងៃទី ២២ ខែធ្នូ ឆ្នាំ ២០០៨ បន្ទាប់ពីព្រះបាទនរោត្តម សីហមុនី បានចុះព្រះរាជក្រឹត្យ បម្លែងសាលាក្រុង កែប ប៉ៃលិន និងព្រះសីហនុ ឲ្យក្លាយជាខេត្ត ព្រមទាំងបញ្ចូលស្រុកកំពង់សីលា។ ជាខេត្តមួយដែលមានភាពចម្រុះខ្ពស់ផ្នែកកសិកម្ម និងឧស្សាហកម្ម អនាគតសេដ្ឋកិច្ចរបស់ខេត្តនេះមានមូលដ្ឋានរឹងមាំ ប៉ុន្តែវិស័យសំខាន់ៗដូចជា កសិកម្ម និងទេសចរណ៍ ត្រូវការការការពារធនធានធម្មជាតិយ៉ាងតឹងរឹង និងជាបន្តបន្ទាប់។